<박시정 과학기술정보통신부 기초연구진흥과장>
안녕하십니까? 기초연구진흥과장 박시정입니다.

오늘 브리핑 내용은 한국 시간으로 9월 18일 금요일 오전 3시 사이언스지에 게재되는 기초과학연구원 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장님 연구팀의 성과입니다.

자폐 스펙트럼 장애는 스펙트럼이라는 이름에서 알 수 있듯이 그 증상과 장애 정도가 매우 폭넓게 나타납니다. 관련된 위험 유전자 역시 1,200개가 넘을 정도로 매우 복잡한 질환입니다.

그러나 그동안의 연구는 주로 하나의 위험 유전자를 개별적으로 분석하는 데 머물러 있어 자폐를 포괄하는 공통의 생물학적 원리를 파악하는 데 한계가 있었습니다.

이번에 IBS 연구진은 17종의 대규모 자폐 생쥐 모델을 비교·분석하는 새로운 접근을 시도하셨습니다. 그 결과, 유전자 변이의 종류와 관계없이 뇌세포 속 유전자 발현 양상이 두 가지 공통된 분자 패턴으로 수렴한다는 사실을 세계 최초로 규명하였습니다.

이로써 자폐의 복잡한 유전적 다양성을 하나의 통합된 분자적 기준 위에서 이해할 수 있게 되었습니다. 이는 자폐의 근본 원리를 밝히고 환자 맞춤형 치료 전략을 개발하기 위한 중요한 이정표를 세운 의미 있는 성과입니다.

또한, 이번 성과는 오랫동안 축적해 온 IBS의 기초연구 자원에 한국과학기술정보연구원의 대규모 데이터 분석 역량이 유기적으로 결합하여 이뤄낸 결실이라는 점에서도 큰 의미가 있습니다.

오늘 발표하시는 김은준 단장님은 20년 넘는 세월 동안 시냅스 연구에 헌신하며 우리나라의 뇌과학을 세계적 수준으로 끌어오... 이끌어 오신 석학이십니다. 시냅스의 형성과 작동 메커니즘을 깊이 있게 밝혀 오셨으며 자폐를 비롯한 다양한 뇌질환 분야로 연구 영역을 확장해 오셨습니다.

특히, 장기간 구축하신 자폐 동물 모델과 뇌 회로 분석체계는 국내 뇌 연구 생태계 발전에 든든한 밑거름이 되고 있습니다.

그럼, 연구 성과에 대한 세부적인 내용은 김은준 단장님께서 직접 설명해 주시겠습니다. 김은준 단장님을 모시겠습니다.

감사합니다.


<김은준 기초과학연구원 시냅스 뇌질환 연구단장>
안녕하십니까? IBS 시냅스 뇌질환 연구단 단장직을 맡고 있는 김은준입니다.

먼저, 과장님, 친절한 소개 말씀 감사드립니다.

또 이 자리에 in person으로도, 온라인으로 많이 바쁘신데도 불구하고 이 브리핑에 참석해 주신 여러 기자 선생님들께 깊은 심심한 감사를 표합니다.

오늘 구체적인 내용을 설명드리기에 앞서 이 자리에 참석한 저희 논문 관계자분들이 세 명인데요. 저를 포함하여 또 배미현 박사님, 저희 연구단의 Research Fellow로 재직하고 계시고 나중에 Q&A 때 도움을 주시겠습니다. 그다음에 강효진 박사님은 한국과학기술정보연구원의 연구원으로 계시고 또 역시 나중에 Q&A 시간에 도움을 주시겠습니다.

그다음에 제1저자 두 분이 계신데 이 자리에 안타깝게도 참석은 못 하셨는데 노준엽 박사님은 지금 미국 예일대학의 포스닥 트레이닝 받으러 가셨고요. 그다음에 전유경 박사님은 오늘 피치 못할 회의가 있어서 이 자리에 참석 못 하셨습니다. 양해 부탁드립니다.

저희가 오늘 소개해 드릴 논문은 다음과 같은 제목이고 과장님께서 이미 친절하게 잘 설명해 주셨습니다. 바로 본론으로 들어가서 자폐 스펙트럼 증후군 또는 Autism Spectrum Disorder 또는 ASD라는 질환은 여러 가지 증상들이 있는데 두 가지 코어 증상이 있습니다.

첫 번째는 사회성이 결여되는 것이고요. 두 번째는 제한된 관심과 반복된 행동을 보이는 것입니다. 자폐는 여러 가지 부가 증상이 따라오는데요. 지적 장애가 좀 있고요. 그다음에 약간 과잉 행동, 주의력 결핍 이런 ADHD라고 하죠, 그런 증상들도 보이고 그다음에 불안 증상이 있습니다. 그다음에 간질 증상도 보이고 그다음에 감각 이상 이런 것들이 있습니다. 이러한 증상들이 환자의 한 30%에서 심지어 90%까지 증상들을 보이고 있습니다.

자폐는 아직 원인은 분명히 알 수 없지만 남성에서 여성 대비 한 4배 정도 훨씬 더 빈발하는 그런 특징이 있습니다.

그다음에 자폐의 발생 빈도는 지난 20년간 꾸준하게 증가했습니다. 매년 10년마다 2배로 숫자가 증가해서 20년 전 대비 4배의 발병률을 보이고 있고 지금 전체 인구의 2.8% 정도 유병률을 보이고 있습니다. 상당히 심각한 상황입니다.

그다음에 자폐가 유전병인가? 하는 거는 굉장히 중요한 질문인데 일란성 쌍둥이의 한 80% 정도가 비슷한 자폐 증상을 보이고 있습니다. 따라서 상당히 유전성이 강한 질환으로 사람들이 이해를 하고 있고요.

그다음에 관련 유전자가 1,000개가 넘어서 지금은 1,200개 정도가 퍼블릭 데이터베이스에 잘 정리가 되어 있습니다. 자폐하고 관련해서 가장 심각한 문제는 아까 말씀드린 주요 증상, 그러니까 사회성 결핍이라든지 그다음에 반복 행동이라든지 이런 거 두 가지 주요 증상을 치료할 수 있는 약물이 없다는 것입니다. 전 세계 어느 나라에서도, 어느 FDA에서도 이런 목적으로 약물 허가가, 허가를 한 적이 없습니다. 그래서 굉장히 심각하다는 거고요.

다만, 기존의 클리닉에서는 부가 증상, 예를 들면 좀 난폭한 행동을 보인다든지 짜증을 낸다든지 이런 거를 하기 위해서 예를 들면 항정신병약을 준다든지 아니면 ADHD 같으면 ADHD 치료 약물을 준다든지, 항간질약을 준다든지 이런 식으로 부가 증상만 치료하는 그런 상황이고, 주 증상 두 가지의 메커니즘이라든지 또 메커니즘에 근거한 약물 개발의 힌트는 그동안 학계에서 노력을 많이 했지만 결정적인 어떤 증거들이 없어 왔습니다.

여기 보시는 것은 이런이런 메커니즘으로 자폐가 발생할 것이다, 하는 메커니즘들이고요. 그야말로 수십, 심지어 수백 가지 메커니즘들이 있는데요. 저희가 한 네 가지 정도로 대략적으로 정리를 해보면 왼쪽 위에 보시면 주로 시냅스에서 신경 전달이 잘못될 것이다, 이렇게 생각하는 사람이 많고요.

또 위의 오른쪽에 보시면 유전자 발현이 뭔가 잘못됐을 것이다, 이렇게 사람들이 얘기하고, 그다음에 아래 왼쪽에 보시면 아마 세포 내에서 신호 전달 같은 것이 상당히 안 좋아졌을 것이다, 이렇게 생각하는 사람들이 있어요.

그다음에 어떤 외부적인 요인이 있을 것이다. 감염, 그다음에 염증, immune 이상, 그다음에 영양분이 결핍됐다거나 여러 가지 가능한 메커니즘들을 학계에서 얘기를 하고 있는데 교과서에 나올 정도로 널리 accept가 되는 그런 메커니즘이 없습니다. 이게 가장 심각한 문제고요.

따라서, 그래도 한 몇 가지로라도 수렴이 된 메커니즘이 있으면 좋지 않을까, 그래야만 약물을 개발했을 때 이른바 커버리지가, 예를 들면 환자의 20%는 반응하게 돼 있다, 30%는 반응할 것이다, 이런 상황이 될 텐데 아직 몇 개의 주요 메커니즘으로 수렴되지 않는 그런 자폐 고유의 아주 심각한 문제가 있습니다.

저희 연구 결과를 조금 더 자세히 말씀드리기 전에 여러분들에게 다 아시겠지만 유전 정보의 흐름에 대해서 간단히 백그라운드 설명을 드리면 다 아시는 거, 실제 DNA에서 시작을 해서 이것이 RNA가 되고, 주로 mRNA죠, 그다음에 이것이 단백질이 됩니다. 그래서 이러한 흐름이 있고요.

그렇지만 유전자가 아시는 것처럼 인간에서 한 2만 개 정도 있다고 생각되니까 이 유전자를 다 모으면 '유전체'라고 사람들이 정의를 하고 있고, 그것이 RNA로 다 모으면 '전사체'라고 정의하고 있고 또 단백질들을 다 모으면 '단백체'가 되는 것이죠.

그래서 오늘의 키워드는 전사체입니다. 전사체나 단백체가 패턴이 될 수 있다는 것이 오늘의 가장 중요한 콘셉트인데요. 유전자는 2만 개가 라인 업이 돼 있다 하더라도 그런 것들이 어떤 유전자의 종류가 바뀌고 그러지는 않으니까 패턴이 될 수는 없습니다.

그렇지만 전사체는 하나하나에 RNA가 DNA, 특정 DNA에서 유래되는 RNA가 그 양이 다 다르기 때문에, 그다음에 그 양이 아주 시시각각으로 변하기 때문에 이것이 하나의 패턴이 될 수가 있는 겁니다.

예를 들어서 두 종류의 서로 다른 세포에서 전사체가 완전히 다를 수가 있는 것이고 하나의 세포라 하더라도 발달 시기에 따라서 전사체의 패턴이 바뀔 수가 있는 거고 그다음에 어떤 병의 상태에 따라서 또 이것도 하나의 패턴이 될 수가 있는 거예요. 병이 깊어지면 패턴이 점점 바뀌면서 좀 심각하게 보이게 되고 그다음에 적절하게 약물을 줘서 이게 만약에 치료가 되고 있는 어떤 상황이라면 이게 비정상적인 전사체의 패턴이 정상적인 방향으로 다시 돌아오게 되는 겁니다.

그래서 이 전사체 패턴이나 단백질의 패턴이 병의 진행이라든지 병의 치유 과정, 상태 이런 것들을 모니터링하게 해줄 수 있는 굉장히 중요한 분자적인 지표라는 점을 여러분들에게 확실하게 말씀드리고 싶습니다. 그래서 지금까지 전사체에 대해서 말씀을 드렸고요.

그러면 저희가 왜 전사체를 선택했느냐? 이유는 간단합니다. 이 전사체의 샘플 정보를 얻기가 상당히 쉽습니다. 저희가 생쥐를 키우다가 뇌의 특정 부분을 추출해서 갈아서 large 스케일로 RNA 시퀀싱 이런 걸 하면 전사체를 우리가 정보를 쉽게 얻을 수가 있는데 나머지 생쥐의 어떤 표현형에 대한 정보, 예를 들면 신경 전달이 어떻게 바뀌었는지 그다음에 신경회로가 어떻게 잘못됐는지 그다음에 행동이 어떻게 바뀌었는지 이런 정보를 얻어내려면 굉장히 많은 시간과 노력이 필요합니다. 그래서 전사체가 상당히 좋다는 거고요.

그다음에 전사체 안에 들어 있는 각각의 RNA의 origin은 원래 특정 유전자고 유전자는 특정한 기능을 가지고 있습니다. 그래서 전사체를 들여다보면 어느 특정 기능에서 심각한 변화들이 있고 어느 기능에서는 변화 폭이 적구나, 이런 걸 알 수 있습니다.

그래서 아까 말씀드린 것과 같이 저희가 연구하는 자폐 모델 생쥐 브레인 안에서 만약에 전사체가 변화가 되겠죠, 당연히. 그다음에 우리가 어떤 특정 약물을 줘서 만약에 상태가 전체적으로 좋아진다 그러면 전사체가 어떤 정상적인 상태로 다시 돌아올 겁니다. 정신없이 풍랑이 치고 파도가 치다가 이렇게 잠잠해지면 아주 디테일은 우리가 모르지만 뭔가 전사체의 지표에 근거해서 뭔가 병세가 좋아졌구나, 잠잠해졌구나, 이런 걸 우리가 쉽게 알 수 있는 것이죠. 방금 말씀드렸고요.

그러면, 자폐 모델 생쥐를 저희가 골라야 되는데 아까 말씀드린 바와 같이 유전자가 1,200개가 되니까 그거 하나 골라서 마우스 한 라인을 공부하는 데 한 5년씩 걸리니까, 수천 년이 걸리는 일이니까 저희가 선택과 집중을 해야 되는데 다행히도 환자에서 빈발하는 그런 유전자들이 잘 퍼블릭 데이터베이스에 리스트 업이 돼 있습니다.

그래서 그런 것들을 저희가 Top20 정도 해서 저희들이 일단 시작은 17종의 생쥐 라인을 가지고 시작했고요.

그다음에 똑같은 어떤 돌연변이가 발생하더라도 신기하게도 수컷과 암컷 생쥐에서 전사체 변화나 기타 다른 표현형의 변화가 완전히 다른 경우가 많이 있습니다. 그래서 저희가 암컷과 수컷을 다 들여다봤고요.

그다음에 약물을, 약물 반응을 보려면 약물을 골라야 되는데 약물을 고를 때 다행히도 최근에 플루옥세틴하고 리튬이라는 두 종류의 약물, 플루옥세틴은 잘 아시겠지만 항우울 약물이고 전 세계적으로 너무나도 유명한 약물이죠. 그다음에 리튬은 조울증 약인데 이것도 정말 유명한 약인데 이 두 가지의 약물이 자폐 모델 생쥐의 어린 시기에 약물을 주면 상당한, 특히 시냅스에서 호전을 보인다는 그런 논문들이, 저희 논문도 있었고 다른 논문들도 있었습니다. 그래서 저희가 이 두 가지 약물을 골랐고요. 당연히 약물을 주지 않은 어떤 컨트롤 그룹이 있어야 되겠죠.

그다음에 태어난 지 얼마 안 된 생쥐한테 약물을 주면 효과가 굉장히 좋은데 성체가 된 다음에 약물을 주면 사실 효과가 별로 없는, 그래서 저희들이 이른바 생후 초기에 약물을 주는 그런 치료 패러다임을 선택했고요.

이런 여러 가지 17종에다가 male, female 그다음에 약물 이것까지 다 하니까 총 204가지 조합이 나오게 됐고 각 조합별로 한 4~5마리 정도의 생쥐를 저희가 사용을 해서 총 1,008마리, 1,000마리가 넘는 마우스의 전사체를 저희가 상당히 큰 스케일로 분석했습니다.

그다음에 RNA를 저희가 분석할 때 두 가지 텀이 있는데 하나는 브레인을 갈아서 거기에서 나오는 모든 RNA를 그냥 총체적으로 한꺼번에 하는 그런 거를 Bulk RNA라는 표현을 씁니다. 저희들이 국내에 어떤 번역이 좀 쉽지가 않아서 일단 '총 전사체'라는 용어를 제가 했고요.

그다음에 브레인을 간 다음에 거기에 안에 들어 있는 개별 세포 단위로 분리를 해서 분석하는 방법들이 있습니다. 이것을 저희가 Single-Nucleus RNA라고 하는데 일단 제가 단일세포 RNA 분석이라고 했습니다.

그래서 이 단일세포도 저희가 한 100만 개 정도 분석을 하는데 일반적인 스터디에서는 5만 개, 10만 개가 많습니다. 그러니까 저희들이 분석한 단일세포 분석의 규모가 일반 연구의 한 10배, 20배 정도 규모가 되신다고 이해해 주시면 좋겠습니다.

그다음에 저희가 17라인으로 먼저 시작을 했지만 이것이 저희가 초기에 분석하지 않은 어떤 추가적인 다른 마우스 라인에도 적용이 되는가, 그래서 저희들이 세 종류의 라인을 추가 분석했고요.

그다음에 가장 중요하게 이것이 마우스 실험의 결과인데 이것이 그러면 인간 브레인 또는 인간 자폐에도 적용이 될 수 있는가 해서 그 부분도 저희가 분석을 했습니다.

지금 보시는 것은 저희가 사용한 유전자의 리스트고 유전자군의 종류인데 보시는 것은 시냅스가 첫 번째, 두 번째는 유전자 발현 조절 기능을 가진 유전자도 있고, 그다음에 세 번째는 세포 신호 조절, 그래서 총 17라인을 저희들이 사용을 했고, 아까 말씀드린 대로 암수를 구분하고 그다음에 약물을 주나 안 주나 구분하고 했고요. 그래서 204가지 조합의 1,008마리의 마우스를 사용했습니다.

그다음에 아까 말씀드린 대로 태어난 지 얼마 안 된 마우스에 약을 주면 훨씬 효과가 있어서 저희가 처음 생후 3주, 그러니까 사람은 한 30배 정도 보니까 대략 사람으로 치면 한 생후 2년 안에 또는 3년 안에 이 정도 기간 동안에 약물을 주셨다고 이해하시면 좋겠고요.

그다음에 저희들이 본격 포커스를 한 브레인 region은 전전두엽입니다. 전전두엽은 많이 아시는 것처럼 판단이라든지 그다음에 사회성이라든지 인지 기능이라든지 이런 굉장히 중요한 인간을 인간답게 만드는 그런 기능들을 하고 있는 브레인 region을 저희가 선택을 해서 집중적으로 분석을 했고, 이 밑에 보시는 네 가지 RNA 분석 기법들이 있는데 곧 자세히 말씀드리겠습니다.

이것이 첫 번째 결과입니다. 보시면 X축, Y축 이게 동일한데 여기에 17라인이 있고 male·female, 그러니까 토털 34개의, X축에 34개, Y축에 34개. 그런데 이 전체적인 결과를 멀리서 그냥 보시면 왼쪽 위에 하나의 분홍색의 오렌지컬러의 클러스터가 보이시고, 또 오른쪽 아래에 보면 또 다른 하나의 클러스터가 보이시죠. 그러니까 그냥 쳐다봐도 여기에 두 가지 그룹이 있구나 하는 거를 바로 아실 수가 있습니다.

이 오른쪽에 결과를 조금 더 구체적으로 설명해 놓은 건데요. 아까 시냅스 유전자들이 그러면 이 두 가지 그룹, 컬러 코딩 이제 계속 나올 텐데요. 그린 컬러가 그룹1이고 오렌지 컬러가 그룹2입니다.

그래서 여기서 보시면 그린 그룹이라는 시냅스 유전자는 male·female 유전 전사체가 모두 다 그룹2에 속해 있는 것을 보실 수가 있어요. 그다음에 SCN2도 마찬가지고, 그다음에 SHANK3는 그룹1에 속해 있는 것을 보실 수가 있죠. 그래서 유전자의 종류에 따라서 그룹핑이 달라질 수 있구나.

그런데 그다음 네 번째 줄이 참, 저희도 처음 봤을 때 굉장히 놀랐는데 이건 SHANK3의 또 다른 mutation, 바로 위에 것 있는 거하고 다른 mutation인데, male과 female이 갈렸습니다. 그러니까 male이 그룹1으로 가고 female이 그룹2로 가는 이런, 그래서 여기서 저희가 깨달은 거는 유전자 이외의 성별도 굉장히 중요한 팩터가 될 수 있구나. 결국에는 유전자와 성별이 서로 상호작용을 해서 최종적인 전사체 그룹을 결정하게 되는구나.

그 밑에 *** 보시면 또 male, female 같이 움직이거나 이른바 스플리시 되는 경우 보실 수가 있고, 시그널링도 마찬가지 패턴을 보이고 있습니다.

그런데 원래, 원래 유전자의 기능, 그러니까 시냅스라든지 유전자 조절, 그다음에 신호전달 조절 이런 원래 유전자 기능하고 그룹 1·2 그룹핑하고는 전혀 상관이 없다는 걸 여러분들이 아실 수가 있으시겠죠. 그래서 이거는 조금 전에 제가 말씀을 드렸고요.

그러면 그룹1·2가 이렇게 나뉘는데 거기에 생물학적 기능적인 측면에서 혹시 구분이 되는가 저희들이 살펴봤더니 시냅스 기능은 그룹1에서는 감소, 이렇게 파랗게 표시된 부분들이 감소하는 부분이고요. 그 오른쪽에 붉게 표시가 되면 증가가 되는 건데 시냅스는 전체적인 감소 증가, 그렇지만 반대 방향의 변화도 볼 수가 있는 거고요.

그다음에 크로마틴, 그다음에 mRNA 이건 다 핵에서 일어나는 어떤 현상들이고 핵에 있는 구조물들인데 그런 측면에서는 그룹1에서는 오히려 증가가 있었고 그다음에 그룹2에서는 감소가 있었습니다. 그래서 이 두 가지 메인 생물학적인 변화가 그룹1과 2에서 각자 반대 방향으로 일어나는 것을 우리가 알게 됐습니다.

2만 개의 유전자를 한꺼번에 분석하는 건 굉장히 어려운 일입니다. 그런데 굉장히 신기한 일은 2만 개의 유전자를 한 10개 정도로 또 나눌 수가 있습니다. 그 각각을 모듈이라고 우리가 부르고 그 하나의 모듈 안에서는 단백질의 발현이 비슷하게 올라가거나 비슷하게 내려가거나 하는 이런 일들이 있습니다.

그래서 저희들이 그런 모듈을 한, 찾아보니까 한 20개 정도의 모듈이 나왔고요. 크게 보면 세 가지 타입 1·2·3 모듈 그룹으로 나뉘었는데 그룹1, 저 아래쪽에서 보면, 보면 타입1 모듈에서는 전체적으로 뭔가 증가되는 양상이 있고 타입2에서는 감소되는, 색깔에 따라서. 그렇지만 그룹2는 전체적으로 반대되는 양상을 볼 수가 있죠. 아까 생물학적 기능이 반대 양상이라고 말씀드렸는데 그거하고 거의 비슷하게 모듈 전사체 분석에도 비슷한.

그다음에 각각의 모듈을 저희가 도대체 생물학적으로 무슨 기능이 있는지 트레이스 다운을 할 수가 있는데 여기 보시면 시냅스들이 아래쪽에 보이고 위쪽에는 mRNA나 크로마틴 기능들이, 다 모듈별로 조금씩 기능이 다른데 전체적으로 보면 시냅스나 그다음에 크로마틴/mRNA 이런 것들이 굉장히 우세하다는 거를 말씀드리고 싶습니다.

이 데이터가 저희가 처음 봤을 때 제일 많이 놀랐던 데이터인데요. 각각의 20가지 모듈을, 모듈들이 약물에 반응하는가? 특히 제일 관심 있었던 것은 그룹1과 그룹2가 서로 다르게 약물에 반응하는 거였습니다.

그래서 이것이 기본적인 20개 중에서 M5라는 모듈인데 보면 녹색으로 표시된, 왼쪽에 보면 M5 모듈의 유전자들은 그룹1에서는 증가가 됐어요. 녹색 바들이 올라간 걸 보실 수가 있죠. 그렇지만 그룹2에서는 주황색 바 보시는 것처럼 감소되는 것을 볼 수가 있어요.

그런데 저희가 두 가지 약물을 쳤더니 올라갔던 그린 바들이 두 번째 줄에서 다 내려오는 걸 볼 수가 있죠, 그룹1에서. 그렇지만 그룹2에서는 좋아지는 것도 있지만 안 좋아지는 것도, 안 좋아지는 것들은 저희가 빨간색 asterisk로 표시를 했습니다.

그다음에 리튬이나 플루옥세틴이나 비슷한 변화를, 그래서 이것만 놓고 보면 그룹1이 훨씬 더 플루옥세틴이나 리튬에 잘 반응하고 그룹2는 반응을 정방향으로 하는 것도 역방향으로 하는 거죠. Mixed pattern을 보인다. 그래서 우리가 그룹을 먼저 알면 약물에 대한 반응을 예측할 수 있겠구나, 이런, 저희들이.

이건 또 다른 모듈인데요. 아까는 M5였고 이거는 M1 모듈인데 M1 모듈은 보시는 것처럼 그룹1에서는 오히려 감소가 돼 있고 그룹2에서는 증가가 돼 있는데 이것이 약물에 의해서, 특히 그룹1에서 반대 방향으로 움직이는 걸 볼 수가 있습니다.

이거를 정량적으로 조합, 그러니까 정리해 놓은 것이 지금 이 테이블에, table figure에 지금 보고 계신 건데요. 우리가 얼마나 회복이 잘 됐느냐, 즉 약이 잘 듣느냐, 라는 것을 컬러 코딩으로 표시한 건데 빨간색으로 전체적으로 표시된 거는 약물이 잘 듣는다는 것이고, 그다음에 전체적으로 블루 컬러 이런 것들은 약물이 잘 안 듣는다, 이런 것입니다.

그래서 보시면 제가 왼쪽 제일 끝에 쥐1, 쥐2라고 표시가 돼 있죠? 그룹1은 전체적으로 빨간 컬러를 가지고 있고, 두 가지 약물에 대해서 다. 그다음에 그룹2는 그렇지 않은 것을 볼 수가 있습니다. 그래서 이것이 정량적인 분석이었고요.

당연히 총 전사체 또는 Bulk RNA 분석에서는 저희들이 상당히 좋은 정보를 얻었지만, 그렇지만 개별 세포 레벨에서는 과연 어떤 변화가 일어나는지 저희들이 알 수는 없습니다. 그거는 일일이 세포를 다 분석해서 저희들이 말씀드린 바와 같이 100만 개의 세포를 분석했습니다.

그래서 이 분석에서도 17종의 마우스 라인, 암수, 그다음 약물 구별 다 했고요. 그래서 1,000마리까지는 아니지만 205마리 마우스를 저희가 사용했고 100만 개의 세포를 저희가 분석했고 그다음에 어린 생쥐한테 그 약을 줬고 그다음에 말씀드린 전전두엽 쪽에서, 그래서 한 10여 가지의 세포 타입이 여러분 눈에 아마 보이실 거고요.

저 그림 복잡해서 죄송하긴 한데 저희들이 처음 관심사는 신경세포가 중요한가? 아니면 글리아세포가 중요한가? 이런 거에 대해서, 그런데 여기 보면 그룹1의 변화를 보여드리고 있는데 그룹1에서는 신경세포가 가운데 아래쪽에 보시면 상당히 강하게, 잘 안 보이는군요. 하여튼 강하게 세포의 숫자가 감소되는 걸 볼 수가 있고요. 그다음에 오른쪽 위아래는 주로 글리아세포, 별세포라든지 이런 건데 그런 것들이 오히려 숫자가 증가되는 것을 볼 수가 있습니다.

그래서 그룹1에서는 이게 세포 숫자의 변화가 신경세포와 그다음에 글리아세포에서 아주 드라마틱하게 일어나는데 그룹2는 그 정도는 아니다, 조금 변화가 있긴 하지만 그룹1에는 미치지 못한다, 자세한 정량적인 것은 설명하지 않겠습니다.

아무튼 개별 세포 레벨에서, 또 각각의 세포도 아까 말씀드린 모듈이 있겠죠. 그래서 개별 세포 레벨에서, 또 세포 specific한 모듈 레벨에서 이것이 그룹1와 2에서 약물의 반응이 어떤가를 봤더니 역시 왼쪽 끝에 보시면 쥐1, 쥐2가 있는데요. 그룹1에서 전체적으로 붉은 색이 보이는 걸 보실 수가 있죠. 그래서 그룹1이 개별 세포 레벨에서도 약물 반응이 훨씬 좋구나.

그다음에 아까 말씀드린 대로 그러면 추가적인 마우스를 가지고 우리가 테스트를 해 볼 수 있을까? 왼쪽에 점선으로 이렇게 갖춰져 있는 그거는 아까 보셨던 그림이고요. 여기서 오른쪽에 있는 6개의 수직 라인을 보실 수가 있죠. 그것이 저희가 새로 테스트해 본, 추가적으로 테스트해 본 세 종류의 마우스 라인, 암수, 이렇게 해서 토털 6개 라인을 보일 수가 있는데요.

처음 2개의 라인을 보시면 초보, 저도 처음 데이터 분석할 때는 초보자였는데 초보자가 봐도 이거는 그룹1이구나, 이걸 바로 아실 수가 있죠. 그다음에 그다음 4개 라인을 보시면 그룹2라는 게 거의 명백합니다. 그러니까 이런 식으로 추가적인 마우스 라인도 저희들이 이게 그룹1인지 2인지 알 수가 있죠.

저희가 연구를 하면서 나름 가장 가슴 저렸던 부분이 '과연 휴먼에서도 이게 통하는가?', '휴먼에서도 그룹핑이 되고 거기서도 어떤 생물학적인 변화들이 마우스와 비슷하게 일어나는가?'였습니다. 그래서 왼쪽을 보시면 이것이 휴먼의 어떤 클러스터링입니다. 어떤 희망을 가지고 보면 두 가지 클러스터가 보이기는 하는데요. 그냥 얼핏 보면 이렇게 2개의 클러스터로 보기는 좀 약한 것 같다.

그런데 여기서 말씀드려야 될 것은 휴먼 이 데이터는 저희가 퍼블릭 데이터에서 환자 한 60여 명을 데이터를 다운받아서 저희들이 분석한 건데 이 환자들의 나이대가 다 다릅니다. 그러니까 3~80살까지 이렇게 퍼져 있고요. 그런데 저희들이 생쥐 할 때는 정확한 한 나이, 그러니까 태어난 지 25일 됐을 때 그것만 썼거든요. 그러니까 나이가 좀 많이 다르고요.

그다음에 아까 말씀드린 대로 실제 임상에서는 남자 환자가 훨씬 많... 4:1로 여자 환자 대비 많으니까 이게 그림을 보시면 좀 성별이 한쪽으로 쏠려 있다는 것을 아시고, 그다음에 환자들은 실제로 아까 여러 가지 간질 증상이 있는 경우도 많고 그거는 얼마나 겪었느냐에 따라서, 그다음에 그사이에 어떤 약물들을 먹었느냐에 따라서 이런 전사체가 흔들릴 수밖에 없습니다.

그래서 약간 좀 아주 만족스럽게 나오지는 않았지만 그래도 어느 정도 저희들이 기준이 있고 그 기준을 넘는 두 가지 클러스터를 저희가 발견할 수 있었고 그 안에서 어떤 기능들이 어떻게 바뀌었는지 살펴봤더니 아주 기쁘게도 시냅스가 그룹1과 2에서 반대 방향으로 움직이는 것을 저희들이 볼 수가 있었는데, 한 가지 재미있는 것은 저희 마우스에서 그렇게 두드러지지 않았던 면역 관련 텀이라든지 그다음에 세포 외의 어떤 Extracellular Matrix라는 게 있는데 세포 외에 분비가 되는 어떤 물질들 그런 측면에서는 반대 방향으로 휴먼에서 나왔는데 마우스에서는 아주 두드러지지는 않았다.

그래서 마우스하고 인간의 전체적인 패턴, 두 그룹이 있다는 건 비슷하지만 그 안에 있는 생물학적인 기능이 완전히 다르지는 않다는 것을 말씀드립니다.

그래서 오늘 말씀드린 내용을 전체적으로 종합해 보면 저희가 마우스 전사체 두 가지 그룹을 찾았고 이 두 가지 그룹은 그룹 특이적인, 특이적인 생물학적인 변화, 약물 반응, 그다음에 개별 세포 레벨에서도 전사체의 변화를 보이고 그다음에 이런 기본적인 구분하는 classification platform을 이용해서 우리가 추가적인 마우스 모델 분석할 수 있고, 이것이 인간의 전사체까지도 연결이 될 수 있다는 겁니다.

그래서 결과를 한 줄로 요약하면 전사체를 이용해서 저희가 자폐 모델 생쥐에서 약물 반응을 예측할 수가 있게 됐고요. 이런 어떤 principle을 이용해서 인간 ASD에 적용할 수 있나, 이거는 명확하지만 앞으로 갈 길이 굉장히 멀긴 합니다. 그렇지만 이런 식으로 뭔가 정밀 진단 그다음에 그 정밀 진단에 근거한 맞춤형 치료를 여는 어떤 첫 발자국이 되지 않았나. 지금까지는 이런 콘셉트도 없었고 이런 콘셉트를 실험적으로 증명한 논문도 없었습니다.

그래서 향후 연구 방향을 그래도 간단하게 말씀을 드려야 될 것 같은데요. 저희가 주로 분석한 뇌의 영역은 전전두엽인데 다른 어떤 뇌 영역을 들여다보면 전체적인 어떤 패턴이 눈에 들어오지 않을까 생각을 하고 있고요.

그다음에 발달 단계, 저희들이 아까 태어난 지 생후 25일만 봤다 그랬는데 예를 들면 사춘기 들어선다든지 또 성체가 되었을 때 또 나이가 들었을 때 어떻게 이런 전사체 패턴이 바뀔 것인지 이런 거에 대해 관심이 있고요.

저희들이 스무 개의 마우스 라인을 사용했지만 정말 전체 규모로 보면 굉장히 적은 포션입니다. 그래서 마우스 라인도 계속 늘려야 되겠고, 또 추가적인 약물도 저희들이 더 찾고 싶습니다. 아까 그룹2 생쥐들이 반응하는 약물들은 아직 사실 저희들이 못 찾았던 것이고요.

전사체는 물론 훌륭한 지표이긴 하지만 사실은 단백체가 실제로 세포 내에서 활동하는 분자들 집합체고, 이것이 상당히 실질적인 어떤 지표가 될 수 있습니다. 그래서 저희들이 랩에서 현재 되는 단백체 분석을 하고 있고요.

더 나아가서 이러한 분자적인 변화 이외에 실제로 생쥐의 브레인 안에서 신경회로는 어떻게 바뀌었으며, 그다음에 뇌파는 또 어떻게 바뀌고, 브레인 곳곳의 신경 활성은 또 어떻게 바뀌었을 것이며, 그다음에 휴먼은 저희들이 퍼블릭 데이터베이스에서 받은 데이터를 이용해서 나름 유추한 거긴 하지만 실질적으로 인간 신경세포나 또 요즘 유행하는 organoid 이런 거를 활용했을 때도 비슷한 전사체 그룹이나 또는 단백질 그룹이나 그다음에 생물학적인 반대적 변화 이런 것들이 보일 것인지.

그다음에 저희들이 특별히 나름의 자부심을 가지고 있는 거는 뇌 발달 질환이라든지 뇌 정신 질환이라든지 이런 것들을 분자 수준에서 이와 같이 어떤 그룹핑을 하고 그 그룹에 맞는 어떤 약물 반응성이나 또 앞으로의 치료 방향을 제시한 논문이 없었는데, 다행히 자폐를 넘어서 예를 들면 다양한 뇌 발달 질환, ADHD라든지 schizophrenia라든지 그다음에 intellectual disability 또는 그런 다양한 질환 내지 우울증이라든지 또 좀 야심차게 얘기를 하면 뇌신경 장애, 치매라든지 파킨슨 이런 것들도 어떤 질환 약... 어떤 분들은 약물에 반응을 하고 안 하고 하는 이런 것들을 저희들이 분자 수준에서 분석을 해볼 수 있는 어떤 첫 번째 챕터가 열린 것이 아닌가, 이렇게 생각하고 있습니다. 경청해 주셔서 감사합니다.


(33:14)
[질문·답변]
※마이크 미사용으로 확인되지 않는 내용은 별표(***)로 표기하였으니 양해 바랍니다.

<질문> 안녕하세요? 말씀하셨듯이 생쥐 같은 경우에는 2~3년 정도 자란 대상을 삼았고, 다만 사람 같은 경우에는 3년에서 60, 80대까지 이렇게 되게 다양했잖아요. 그런데 그런 데이터를 뽑으실 때는 생쥐와 비슷한 연령대로 그렇게 뽑으실 수 없는 건지 그냥 간단한 궁금증이 있었고요.

그리고 성체보다 왜 어린 개체에서 좀 더 효과적인지도 한번 다시 한번 설명해 주시면 감사하겠습니다.

<답변> (배미현 IBS 시냅스 뇌질환 연구단 연구위원) 우선은 휴먼, 그러니까 사람에서는 그렇게 나이대를 일정하게 해서 샘플을 채취하는 게 사실상 거의 불가능합니다. 왜냐하면 이게 브레인, 그러니까 뇌의 조직이다 보니까 사후에 조직을 모아야 되니까 날짜가, 시간이 일정하지 않을 수 있고요.

그다음에 두 번째 질문이 뭐였죠?

<질문> 성체보다 어린 개체.

<답변> (배미현 IBS 시냅스 뇌질환 연구단 연구위원) 왜냐하면 저희가 어떤 약을 치더라도 저희가 지금 믿고 있는 메커니즘이 있는데 시냅스나 이런 발달을 더 활성화시키는 쪽의 약물을 저희가 사실 쓴 거거든요. 그렇기 때문에 시냅스가 형성되기 전에 그거를 쳐야 훨씬 더 효과가 좋기 때문에 그렇게 치게 되었습니다.

<질문> 발표 잘 들었습니다. 지금 자폐 치료제가 지금까지 FDA 승인이 전무한 상태잖아요. 그런데 지금 연구팀에서 일단 결론적으로 보면 약물반응 예측 가능하다고 이렇게 말씀을 하셨는데, 그런데 그럼 지금 실험에 쓰인 이 항우울제나 이런 것들이 실질적으로 자폐증 치료에 어느 정도 효과가 있는지 그 부분이 하나 궁금하고요.

그리고 지금 마우스 모델로 이렇게 연구를 하셨는데 제가 짧은 지식이긴 한데 뇌질환 쪽 같은 경우에는 실험 동물이 영장류를 사용해야지 실질적인 데이터를 얻을 수 있다, 이런 얘기를 들었었는데, 물론 영장류가 요즘 같은 경우 5,000만 원도 넘고 어마어마하게 비싸고 실험도 어려운 상황이긴 한데 혹시 그런 쪽에는 어떤 계획이 있으신지 답변 부탁드리겠습니다.

<답변> (김은준 IBS 시냅스 뇌질환 연구단장) 당연히 자폐가 굉장히 심각한 질환이고 클리닉에서는 일선의 의사 선생님들이 예를 들면 플루옥세틴 같은 거는 이전에 사용한 바가 있습니다. 그다음에 어떤 결과를 얻고 논문을 낸 적들도 있는데, 그 경우에 어떤 환자군에서는 효과가 있었고 또 어떤 환자군에서는 효과가 없었고 하는 그런 결과도 믹스된 그런 상태가 있는데요.

짐작하시겠지만 그런 비교적 작은 그런 논문들이 예를 들면 많은 숫자의 자폐인들을 모아서 어떤 통계적인 처리라든지 그다음에 치료하는, 소위 말하는 더블 블라인드 그런 치료를 한 게 아니기 때문에 어떤 통계적인 신빙성이 많이 떨어진다고 볼 수가 있겠고요. 그다음에 나이도 아마 다 섞어서 했을 거고요.

그래서 그분들, 나이가 어린 환자들을 대상으로 이렇게 할 수는 없는 거고, 그다음에 저희가 발견한 내용에 근거하면 그룹에 맞게, group-specific하게 치료를 했어야 되는데 그렇지도 않았을 테니까 그래서 어떤 섞인 mixed result가 나오는 것이 어떻게 보면 당연한 결과가 아니었나.

제가 아는 바 리튬은 아직 Autism에서 많이 사용하지는 않았고요. 그런데 플루옥세틴·리튬은 저희 포함해서 몇몇 그룹에서, 특히 어렸을 때 줬을 때 상당히 시냅스를 회복시킨다는 결과들이 많이 있었습니다.

당연히 저희들이 저희 연구를 영장류라든지 마모셋, 리서스 몽키 이런 쪽으로 확장을 당연히 하고 싶습니다만 저희들은 일종의 지표를 찾는 거니까, 지표를 찾고 통계적인 어떤 신뢰성을 확보하기 위해서는 아무래도 많은 숫자를 사용할 수밖에 없었고요.

그래서 아시겠지만 가격도 말씀하셨는데 비싼 영장류를 그렇게 많은 숫자를 할 수는 없겠지만 어느 정도 저희가 생쥐 연구에서 예를 들면 그룹1에서 특정 생물학적 기능이 변화가 됐을 때 이런 것들이 organoid나 그다음에 영장류에서 비슷하게 바뀌어 있는지를 테스트할 때는 굉장히 중요한 실험동물로 저희들이 생각하고 있고, 앞으로 그거를 테스트할 수 있는 어떤 수준까지 저희 연구 결과가 모이기를 희망하고 있습니다.

<답변> (강효진 KISTI 디지털바이오컴퓨팅연구단 책임연구원) 한국과학기술정보연구원 디지털바이오컴퓨팅연구단의 강효진입니다. 저는 IBS 연구단과 함께 이번에 공동 연구로 이 연구에 참여하게 됐습니다. 앞서 교수님께서 잘 설명해 주셨지만 그동안 자폐의 원인 유전자는 1,200개 이상 알려져 있었습니다. 하지만 기존의 연구들이 개별적인 어떤 유전자 자폐 원인에 집중해서 이렇게 찾았지만 사실 아직까지 자폐에 관련된 명확한 치료약이라든지 이런 게 공통 메커니즘이 밝혀지지 않았던 상황이었습니다.

그래서 저희는 이번 연구에서는 조금 반대적인 접근법을 통해서 17종의 마우스 라인에서 동일한 마우스 내 영역 그리고 같은 age 그리고 동일한 방법으로 실험 데이터를 생산하고 통합 분석을 통해서 어떤 공통적인 메커니즘을 찾고자 접근한 것입니다.

그래서 이렇게 데이터를 생산하는 과정도 어려운 부분이지만 이런 몇 년간에 걸쳐서, 총 13차례에 걸쳐서 생산된 데이터들을 하나의 잣대로서 통합하여 분석하는 과정도 어려운 부분이었습니다.

그래서 그 부분을 저희 KISTI에서 같이 공동 연구를 통해서 분석을 진행하였고, 또한 앞서 교수님께서 설명해 주셨지만 마우스에서 나온 결과를 휴먼 데이터와 또 연결시키는 이런 부분도 어려운 부분이었습니다. 그래서 이러한 부분들은 저희 KISTI에서 운영하고 있는 국가바이오데이터 스테이션, K-BDS 플랫폼에서 지원하는 고성능 컴퓨팅 자원을 이용해서 이런 통합 분석을 이루게 됐습니다.

그래서 저희가 결론적으로 찾았다고 생각되는 것은 그동안 흩어져 있던 개별 자폐의 데이터들을 연구자들이 비교·분석할 수 있는 어떤 공통의 지도를 만들었다고 생각이 들고요. 그래서 앞으로 다른 연구자분들이 어떤 새로운 마우스 모델을 만들었을 때 저희 데이터와 비교해 보고, 그래서 자신의 데이터가 어디에 해당되는지를 보고 또 자기 후속적인 어떤 연구방향을 만들어갈 수 있는 그런 토대를 만들었다고 생각 들고, 이러한 과정이 앞으로의 정밀 연구의 토대가 되지 않나, 이렇게 생각하고 있습니다. 이상입니다. 감사합니다.

<질문> (온라인 질의 대독) 온라인에서 들어온 질문 하나 드리겠습니다. 브릿지경제 기자님이신데요. 결국 실제 환자에게 적용하려면 이 사람이 그룹1인지 그룹2인지 알아야 하는데 살아있는 환자의 뇌 전사체를 직접 볼 수는 없는 것 같습니다. 실제 환자를 그룹1·2로 판별할 방법을 어떻게 만들 계획이신지요?

<답변> (배미현 IBS 시냅스 뇌질환 연구단 연구위원) 아주 지금 현재 가장 유행하고 있는 방법을 써서 이거는 환자들의 피나 이런 샘플들을 채취해서 인체 유래 줄기세포를 만드는, 사실 organoid를 제작해서 전사체를 구분하... 분석한 다음에 그룹1·2로 나누겠다는 계획이 사실 첫 번째고요. 근데 할 수 있다면 어떤 뇌와 가장 같은 전사체를 발견하... 발현할 수 있는 조직을 찾아서 그렇게 진단에 쓸 수 있다는 사실 궁극적인 목표를 갖고 있는데 그거는 조금 갈 길이 멀지만 어쨌든 한번 노력해 보도록 하겠습니다.

<답변> (김은준 IBS 시냅스 뇌질환 연구단장) 좀 전 대답에 조금 부가 설명을 드리면 또 뇌 영상 이미징을 활용할 수가 있습니다. 그래서 저희들이 지금 생쥐에서 뇌 영상 패턴을 보고 있거든요. 그래서 그룹1과 그룹2에서 뇌 영상에 뇌 활성도, 지역별 활성도가 어떻게 다를까.

근데 최근에 연관 논문에서 마우스들이 어떤 경우에는 서로 다른 지역 간의 서로 연결이 약해져 있는 경우가 있었고 또 다른 나머지 반쪽 그룹에서는 오히려 증가돼 있는 경우가 있었습니다.

저희 분자적인 변화를 보면 시냅스가 한쪽에서는 유전자 발현이 감소가 돼 있고 다른 쪽에서는 증가가 돼 있었으니까 그 2개를 연결시켜서 유추해 보면 혹시 그룹1에서는 뇌 안의 연결성이라든지 그런 것들이 감소돼 있고, 또 반대로 그룹2에서는 그 연결성이 오히려 너무 증가돼 있는, 이거를 Hypoconnectivity 또는 Hyperconnectivity라는 표현을 쓰는데요. 그런 것들이 Functional MRI 같은 뇌 기능 영상 이런 걸로 통해서 저희들이 지금 이미 측정을 하고 있고요.

그래서 성균관대에 계시는 김성기 IBS 뇌이미징연구단하고 저희가 또 공동 연구를 지금 진행하고 있습니다. 그런 결과들이 나오면 인간에서는 당연히 PET나 fMRI 활용해서 저희가 뇌 영상, 그다음에 connectivity mapping 이런 걸 할 수가 있거든요. 그래서 그런 거 유추해서 이분이 분자적인 측면에서 어떤 자폐인이 그룹1에 속할 가능성이 높다, 또는 2에 속할 가능성이 높다, 이런 거를 저희들이 영상을 가지고도 접근해 볼 수 있다는 점을 말씀드립니다.

<질문> (온라인 질의 대독) 또 다른 질문 하나 들어왔는데요. 연합뉴스 기자이십니다. '데이터 분석을 슈퍼컴 등을 활용하신 것 같은데 AI 등의 발달이 해석에 영향을 준 것일까요?'라는 질문이십니다.

<답변> (강효진 KISTI 디지털바이오컴퓨팅연구단 책임연구원) KISTI의 강효진입니다. 중요한 질문해 주셨습니다. 그래서 사실 저희가 연구를 시작한 지 그동안 한 4~5년 정도 지났습니다. 그 사이에 AI 기술이 급속하게 발전했고 최근에는 오픈AI의 아스트라라든지 이런 진짜로 인간과 맞먹는 이런 AI의 어떤 기술적인 발전이 이루어진 것 같습니다.

그래서 저희 연구를 진행하는 동안에 초반에는 AI와 같은 이런 신기술을 적극적으로 적용하지는 못했고 최종 분석 과정에서 일부 AI의 어떤 그런 조금 분석에 약간 도움을 받았습니다. 그리고, 하지만 앞으로, 앞서 김은준 교수님께서 잘 설명해 주셨지만 앞으로 이 연구를 후속적으로 이어나가야 될 과제들이 많이 남아 있습니다.

그래서 지금까지 만든 것은 아주 상세도가 낮은 지도를 저희가 만들었다면 앞으로는 훨씬 더 세밀한 지도를 만들어 나가야 되는 훨씬 더 복잡한 업무들이 많이 남아 있고 이러한 연구들을 지금 급속히 발전하고 있는 AI 기술을 활용해서 적극적으로 저희가 활용할 계획입니다. 이상입니다.

<답변> (사회자) 더 이상 질문이 없으신 것 같습니다. 그러면 이것으로 오늘 브리핑을 모두 마치도록 하겠습니다. 오늘 브리핑의 보도 시점은 9월 18일 금요일 새벽 3시입니다. 국제 엠바고인 만큼 보도 시점까지 가판과 PDF, 온라인 등에 노출되지 않도록 유의해 주시기 바랍니다. 감사합니다.

<끝>

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