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대표적 항암제, 시스플라틴 작용원리 규명

2021.11.23 홍석철 고려대학교 물리학과 교수
안녕하세요? 고려대학교 물리학과 홍석철 교수입니다.

과기부 성과브리핑에 제 연구 결과를 발표할 기회를 주신 모든 분들께 감사드립니다.

문영래 사무관님 그리고 김형래 주무관님 그리고 연구재단의 이은지 과장님께 감사드립니다.

저는 오늘 1970년대에 기적의 약효로 항암요법에 혁명을 가져온 항암제인 시스플라틴의 새로운 원리에 대한 저희 연구를 간단히 발표해 드리겠습니다.

시스플라틴이 DNA에 결합하여 약효를 발휘한다는 것은 잘 알려진 사실입니다. 그런데 저희는 여기에 그치지 않고 DNA와 단백질의 결합체인 염색질 또는 크로마틴에 결합함으로써 강력한 항암효과를 발휘한다는 것이 저희 연구의 핵심입니다.

본 연구는 과기부의 중견연구자 사업 그리고 기초과학연구원의 지원을 받아 수행되었고요. 그리고 상위... 저희 연구는 상위 2.6% ***에, 뉴클레익 애시즈 리서치(Nucleic Acids Research)에 엠바고 후에 내일 공개될 예정입니다.

많은 분들의 기여가 있었고요. 특히 문현민 박사, 박진성 박사와 저희가 근 10여 년에 걸친 연구를 수행한 결실임을 알려드립니다.

암은 인류의 가장 심각한 위협입니다. 암을 ‘cancer’라고 부르는데요. 황도 12궁에서 게를 cancer라고 부르는 것에서 아실 수 있는 것처럼 원래 cancer라는 것은 게를 가리키는 말인데, 암 조직을 보면 게와 닮았다고 해서 그렇게 이름이 붙여졌습니다.

암은 통제할 수 없이 증식을 해서 타 조직을 파괴하고 그리고 영양분을 고갈시켜서 죽음에 이르게 합니다. 그리고 평생 동안 우리의 3분의 1은 암을 겪게 되고요. 그리고 사망원인의 28%는 암입니다.

그리고 5년 생존율이 절반밖에 되지 않고, 어디서나 발생을 하고 그리고 쉽게 재발하고 전이가 잘 됩니다. 그리고 유전적 요인 또한 중요하다고 알려져 있습니다.

그래서 암에 맞서 싸우기 위해서 다양한 전략을 세웠는데, 수술적 제거 그리고 방사선 치료 그리고 요즘 들어서 생물학적 면역요법이 활용되고 있는데, 암 증식을 광범위하게 억제하는 방법으로써 항암제를 이용한 화학적 요법 또한 필수적이고 중요한 전략으로 간주되고 있습니다.

암을, 다양한 암을 정복하기 위해... 그러니까 약효를 증대시키기 위해서 여러 항암제를 함께 사용하는데요.

왼쪽에 있는 표가 다양한 암에 대해서 사용되는 복합요법의 예인데요. 여기에서 보시면 표시되어 있는 시스플라틴이 제 오늘 발표의 주제이자 소재이며, 시스플라틴이 지금도 널리 사용되는 항암제임을 보실 수 있습니다.

시스플라틴은 백금이 가운데에 있는 매우 간단한 구조를 갖는 물질입니다. 1890년대에 이미 시스플라틴이 알려져 있었고요. 그런데 1965년에 로젠버그가, 로젠버그 교수가 전류가 세균에 미치는 효과를 연구하던 중 우연히 세균의 성장을 억제하고 그리고 세포의 사멸을 유도하는 물질로서 재발견된 것입니다.

1974년에 아이논 박사가 고환암 환자들에게 시스플라틴을 처방해서 전원이 치유되는 기적적인 결과를 얻었고 그 이후로는 전설이 되었습니다.

퓰리처상에 빛나는 논픽션 ‘암: 만병의 황제의 역사’에서 저자 무케르지는 시스플라틴이 처음 도입되었을 때 놀라운 결과를 아주 생생히 묘사하고 있습니다.

스테판 리프라드 교수는 수십 년에 걸친 연구를 통해 원리를 밝혔는데, 시스플라틴이 세포 바깥에서는 이러한 상태로 존재하다가, 존재해서 쉽게 세포막을 통과하고, 일단 염소이온이 적은 세포 안으로 들어가면 이온화가 돼서 DNA에 결합, 꺾어줌으로써 생명 활동을 방해한다는 것이 바로 원리의 골자입니다.

저는 한 20여 년 전에 시스플라틴에 대해서 알게 되었고, 그래서 DNA에 붙어서 DNA를 꺾어준다는 것을 보고 흥미를 느껴서 제가 귀국 후에 자성트위저라는 기술을 국내 처음으로 개발한, 개발하자마자 시스플라틴의 효과를 연구하기 시작했습니다.

자성트위저는 자석이 붙은 DNA에 힘을 가하고 비틀 힘을 유도할 수 있는 유용한 기술입니다.

DNA는 실 같은데도 용수철같이 행동해서 힘이 강할 때는 늘어나고 힘을 줄여주면 저절로 움츠려듭니다. 이런 탄력적인 특성을 갖고 있는데요.

저희는 그래서 이렇게 여기서 보이듯이 힘을 가하면 늘어나고 하는데 녹색 그래프가 아무것도 없는 DNA의 반응 그래프인데 시스플라틴이 결합을 하면 탄성도가 바뀐다는 것을 알게 되었고, 즉 2008년도에 이 탄성도로부터 시스플라틴의 결합량을 측정할 수 있는 기술을, 연구를 수행해서 물리학의 최고 학술지라고 할 수 있는 Physical Review Letters에 게재한 바가 있습니다.

그때 저희가 알게 된 사실은 시스플라틴은 세포 속처럼 진한 염용액에서는 DNA에 거의 결합하지 않고요. 세포 속에는 염소이온이 적지만 다른 이온들 때문에 DNA에 잘 결합하지 않는다는 것을 또 알게 되었습니다.

그래서 과연 기존에 있었던 작용원리가 맞는지, 또는 그게 전부일지 이런 것에 대해서 질문을 갖게 되었고, 혹시 DNA가 세포 속에 존재하는 형태인 염색질을 표적으로 하는 것이 아닐까 하는 가설을 세우고 그것을 증명하고자 하였습니다.

DNA는 네 가지 염기가 이렇게 반복되면서 생긴 실처럼 생긴 분자입니다. 이 분자가 히스톤이라는 단백질에 감겨서 공 구조를 만들게 되고요. 그것이 계속 접혀서 우리가 잘 알고 있는 염색체가 됩니다.

DNA와 히스톤이 결합되어 있는 이런 구조를 크로마틴이라고 부릅니다.

시스플라틴이 크로마틴을 만나면 어떻게 될까요? 그리고 크로마틴은 유전자를 발현하기 위해서는 계속 풀릴 수가 있어야 되는데, 혹시 시스플라틴이 이것을 방해하는 것은 아닐까, 그리고 시스플라틴의 진짜 표적은 크로마틴이 아닐까 하는 의문을 가지고서 이런 것을 어떻게 우리가 밝힐 수 있는가, 그리고 그것을, 그러기 위해서는 크로마틴을 어떻게 만들 수 있는가 하는 생각에 미치게 되었습니다.

그래서 이는 Nap1이라는 히스톤 단백질을 DNA에 질서 있게 실어줄 수 있는 그런 단백질을 이용해서 이러한 크로마틴 구조를 만들었습니다.

그리고 여기에 이 분자에다가 힘을 가해서 길이 변화를 그려보면 이런 크로마틴이라는 것은 그냥 맨 DNA와 매우 다른 곡선을 보여준다는 것을 알게 되었습니다.

그런데 여기에 강한 힘을 가하거나 아니면 진한 염용액을 쳐주게 되면 단백질이 다 다시 떨어져 나가서 원래의 DNA로 돌아간다는 것을 또 알게 되었습니다.

만약 시스플라틴을 크로마틴에 처리해 주면 어떻게 될까요? 여기 맨 오른쪽에 있는 검은색 그래프가 맨 DNA에 힘을 가했을 때 반응 그래프를 다시 보여드리는 겁니다, 비교를 위해서.

근데 아주 낮은 농도의 시스플라틴을 쳐주는 경우에 저희가 생리식염수상에서 힘을 가하고 줄여주고 하는 연구... 실험을 했을 때 길이가 변화하지 않고 유지된다는 것을 보았고요. 그리고 강한 염 농도에서 DNA에 힘을 가해준 경우에도 여전히 크로마틴의 길이가 고정됨을 볼 수 있었습니다.

여기 보시는 이 델타L, 이 길이 차이가 바로 시스플라틴에 의해서 DNA가 고정된 부분입니다. 이로써 시스플라틴은 히스톤을 가두어서 크로마틴을 강하게 고정하는 접착제로 작용한다는 원리를 저희가 새롭게 발견하게 되었습니다.

그런데 다른 그룹에서도 이런 것에 관심을 가진 적이 있었는데 그 그룹에서는 적절한 마그네틱... 자성트위저와 같은 적절한 방법이나 절차를 사용하지 않았기 때문에 염색질의 역할을 간과한 면이 있습니다.

그래서 이 고정된 크로마틴이 정상적인 생물학적 기능을 할 수 있는지 저희가 궁금해졌습니다. 그래서 여기 보시면 저희가 그걸 밝히기 위해서 유전자 발현, 즉 RNA의 생산을 확인해 보았습니다.

여기서 보시는 것처럼 시스플라틴을 사용하게 되면 사용하지 않은 경우에 비해서 유전자 발현이 대폭 감소하는 것을 볼 수 있었고요. 일반 맨 DNA에 작용한 것보다 훨씬 더 많이 감소함으로써 유전자 발현이 현저히 억제된다는 것을 보여줌으로써 이것이 바로 세포를 살해할 수 있는 기능이 될 수 있음을 저희가 밝혔습니다.

이런 결과들을 토대로 저는 인체 내 세포의 성장과 사멸은 크로마틴 구조가 느슨해지고 팽팽해지는 가역적인 리모델링 과정을 통해 조절되는데, 시스플라틴이 마치 접착제처럼 작용해서 크로마틴의 변화를 막아 항암효과를 낸다는 새로운 원리를 발견하게 되었고요. 크로마틴이 시스플라틴의 중요한 표적이라는 것을 밝혀내었습니다.

이로부터 DNA 표적 기반 항암제의 개발에 기여할 수가 있고요. 이런 표적 항암제의 효능 측정 장비로서 자성트위저를 제안하고자 하며, 더욱 강력한 항암제 디자인의 실마리를 제공하였습니다.

본 연구에 대해 심사자의 평을 보면 ‘흥미롭다.’ 그리고 ‘새로운 직관을 제공한다.’ 그리고 ‘참신하다.’, ‘지식을 확장해 준다.’ 그리고 ‘이런 새로운 기술을 통해서 유익한 정보를 얻게 해준다.’라는 많은 칭찬을 받아서 큰 보람을 느낄 수 있었습니다.

그리고 저희 고려대 연구팀을 비롯해 많은 분들의 도움 그리고 이런 연구 지원이 없었다면 이런 성과를 이루어낼 수 없었다고 생각합니다.

경청해 주셔서 감사합니다.


[질문·답변]
※마이크 미사용으로 확인되지 않는 내용은 별표(***)로 표기하였으니 양해 바랍니다.

<질문> 설명 잘 들었는데요. 일단은 항암제라는 부분들이 기존에도 계속해서 다른 세포까지 같이 죽이는 부분이기 때문에 환자들한테 많이 어려움이 있고 그것을 극복하는 것이 어렵고 그래서 생명을 유지하는 부분에서 아직 한계에 많이 도달해 있는, 한계가 많이 있다고 보는데요.

이 부분을 이번 연구가 사실 표적치료도 가능하고 그리고 그런 상황에서 보면 이게 실제 실용화 부분도 이제는 그게 가장 강조가 돼야 될 부분인데, 실용화가 되려면 약을 개발한다든지 그런 어떤 실용화 단계에서 다른 방법과 비교했을 때 접목하는 데 훨씬 어려움이 있는 건지, 아니면 훨씬 더 수월한 부분이 있는지, 의학계에서 또 접목해야 되잖아요, 이 기술을. 그럴 때 필요로 하는 전제되는 장비나 기술 그런 것이 더 필요한 건지, 그다음에 더 비용이 많이 들 수 있는 그런 부분이 있는지 이런 부분이 궁금하고요.

그리고 이게 분자구조에 대한 부분들을 또 살펴보시다가 연구가 된 건데 항암제 효과, 이 부분이 실질적으로 기존에 내성이, 항암제에 대한 내성이 또 생기다 보니까 암이라는 부분이 쉽게 정복이 되지 않거든요. 이런 부분에 대해서 이 기술이 실제 내성으로 인해서 향후에 계속되는 암세포의 적응력이 향상되는 부분하고 연관성이 있는 건지, 아니면 그것과 무관하게 구조적인 부분에서 해결할 수 있는 부분인지 이게 궁금합니다.

<답변> 질문 감사합니다. 제가 잘 다 기억을 할 수 있는지 모르지만 제가 기억을 잘 해서 말씀을 드리자면, 첫 번째는 이 약은 1960년... 1970년대에 개발돼서 널리 활용되고 지금까지 널리 활용되는 그러한 약제입니다. 이 약제의 원리를, 오래된 이 약제에 대한 중요한 약제에 대한 원리를 발견한 것이 저희는 중요한 것이고요.

이 약제도 당연히 여러 가지 한계가 존재해서 말씀하신 것처럼 저항성이라든지 이런 것들은 잘 알려진 것이고요. 그런데 저희가 제가 말씀드리고자 하는 바는 뭐냐면, 특히 이 약제에 대해서는 염색질에 대한 연관성에 대해서는 간과된 측면이 강했는데, 염색질이라는 것을 주된 타깃으로 생각하는 많은 항암제들이 요즘에 많이 개발되고 있습니다.

그래서 저희가 개발한 이 기술이 시스플라틴에서도 잘 활용돼서 원리를 밝혀낸 바 있었지만 다른 염색질에 타기팅을 하는 항암제들에 대해서도 저희가 사실 저희 실험실에서 연구하고 있고요. 그런 점에서 염색질의 중요성을 밝힐 수 있는, DNA의 역학적인 것을 밝혀줄 수 있는 중요한 기술이라는 것은 저희가 말씀드릴 수 있고요.

그리고 또 하나는 질문하신 것 중에 저항성 얘기를 하셨는데, 이 약제의 메커니즘을 통해서 사람들이 이미 어떤 문제가 발생하는지 알고 있고 여러 가지 부작용을 줄일 수 있는 방법으로, 이 약제에서는 부작용이 있고요. 그리고 당연히 저항성이 있습니다. 그런데 이 약제로부터 아이디어를 얻어서 그 저항성을 없애고 선택적인 것을 할 수 있는 기술들이 현재 많이 개발되고 있고요. 그런 아이디어를 통해서.

그리고 저희가 이 저항성이라는 것은 기본적으로 좋은 지적을 해주셨는데 염색질의, 염색질 맥락에서 저항성이 매우 중요합니다. 그런 점에서 저희가 꼭 이 시스플라틴에 국한되지 않고 저항성을 연구하는 연구로서 저희 기술을 활용해서 염색질을 연구하는 것이 많이 도움이 될 것 같은데, 예를 들자면 저항성이 생기는 원인은 뭐냐면 세포가 매우 다양한, 암세포는 특히 다양합니다. 유전자 돌연변이 때문에. 그런데 약을 치게 되면 약에 약한 애들은 먼저 빨리 죽습니다. 그런데 저항성을 갖는 애들이 우세종으로 돼서 결국 저항성을 띠게 되는 거거든요.

그런데 그게 되는 이유가 뭐냐 하면 세포마다 다양한데, 다양한 유전자 프로파일이 나오는 이유는 바로 염색질 때문입니다. 유전자가 모두 똑같은 경우에도 염색질이 다르게 배치돼서 유전자를 다양하게 다르게 발현시키기 때문에 어떤 것은 민감하고 어떤 것은 둔감해집니다. 그렇기 때문에 염색질 맥락에서 연구하는 것이 항암제의 저항성을 이해하고 극복하는 데도 중요한 원리라고 저는 생각합니다.

그래서 저희가 이쪽을 계속 이어서 연구를 함으로써 저항성에 대해서도 해결할 수 있는 또는 뭔가 좋은 직관을 제공할 수 있는 연구를 할 수 있으리라고 기대하고 있습니다.

<질문> ***

<답변> 시스플라틴이라는 것은 아까 보여드린 것과 같이 백금이 들어있는 간단한 화학물질인데요. 그 물질은 DNA에 결합할 수가 있고요. 그렇게 함으로써 우리 생명현상을 방해해서 세포를 죽일 수 있는 물질인데요.

근데 암세포의 경우에는 더 빠르게 분열하고 여러 가지 활발하기 때문에 그 손상을 미처 치료하기 전에 문제가 발생한 게 심각해지고 해서 먼저 죽습니다. 그렇기 때문에 이러한 세포를 죽일 수 있는 물질들이 암세포로 활용돼서 우리 생명을 반대로 역설적으로 구할 수 있는 물질이기도 합니다.

<질문> ***

<답변> 의의라고 하면 시스플라틴은 말씀드린 것처럼 화학요법에 혁명을 가져온 분자, 첫 번째 물질이라고 볼 수가 있는데요. 이 물질에 대한 원리, 그러니까 원리가 매우 궁금했고 많은 부분이 이미 알려져 있지만, 저희가 발견한 것은 정말로 이 물질이 세포 속에서 작용할 때 더 강력한 작용을 할 수 있는 어떤 원리를 새롭게 발견했다고 생각합니다.

<질문> ***

<답변> 저희는 기존에는 예를 들면 DNA에 작용하는 항암제다 그러면 DNA에 결합하는 이런 것들의 분자... 뭐랄까, 화학적인 측면에서 주목했다면 저희 연구는 좀 더 넓은 맥락에서, 생물학적인 맥락에서 염색질이라는 데서 작용을 해서 항암효과를 만들어내는 것과 동시에 이런 것들을 밝혀내는 데 있어서 물리적인 연구방법이 매우 중요하고, 그럼으로 해서 실체에 가까운 이유를 밝혀낼 수 있었다는 것이 저희 연구의 의의입니다.

<끝>
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<자료출처=정책브리핑 www.korea.kr>
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